早年经历
陈希烈年轻时博览群书，精通道家学说，后被唐玄宗召入禁中，讲解《老子》、《易经》，累迁至秘书少监，并常以神仙符瑞取悦于玄宗。
担任宰相
开元十九年（731年），陈希烈升任工部侍郎、集贤院学士，主持集贤院事务，并整理唐玄宗的撰述，后改任门下侍郎。天宝元年（742年），陈希烈兼任崇玄馆大学士，封临颍侯。
天宝五年（746年），陈希烈被任命为同中书门下平章事，成为宰相。当时，李林甫专断朝政。他认为陈希烈深受皇帝宠信，而且性情谦柔，容易控制，因此荐其为相。天宝六年（747年），陈希烈升任左相，兼兵部尚书，封颍川郡公。
陈希烈拜相后，与李林甫相得甚欢。李林甫为相多年，权倾朝野，虽然其阴险奸诈足以巩固自己的地位，但也深得陈希烈的佐佑唱和之力。当时，李林甫在家中处理政务，百官都集聚到他府前等候召见。而陈希烈虽坐镇政事堂，却无人谒见，他只是在公文上署名而已。
罢为散职
天宝十一年（752年），京兆尹王鉷之弟王焊与刑縡图谋作乱，欲杀死李林甫、陈希烈、杨国忠，却遭到镇压。唐玄宗命陈希烈与杨国忠审讯，并赐王鉷自尽。杨国忠欲借此案牵引李林甫，而陈希烈与哥舒翰则从旁作证。不久，李林甫病逝，杨国忠拜相。
天宝十二年（753年），李林甫被追削官爵，子孙除名流放，唐玄宗特将陈希烈的爵位进为许国公，以奖赏他在此案中的功劳。天宝十三年（754年），陈希烈因受杨国忠忌恨，只得上表辞位。唐玄宗遂任命韦见素为宰相，将陈希烈罢为太子太师。陈希烈为此怏怏不乐。
晚节不保
天宝十四年（755年），安禄山起兵反唐，并攻占洛阳。至德元年（756年），安禄山称帝，建立燕国，并于六月攻陷长安。唐玄宗仓皇逃奔蜀地，陈希烈未及随从，被叛军俘获。他与张垍、达奚珣等人投降叛军，被任命为宰相。不久，皇太子李亨在灵武称帝，是为唐肃宗。
至德二年（757年），郭子仪收复两京。广平王李俶进入洛阳，陈希烈等降臣三百余人素服待罪，被押送长安。唐肃宗采纳李岘的建议，将他们分为六等定罪，分别予以斩首、赐自尽、杖一百、流放、贬官。陈希烈论罪当斩，但唐肃宗念其曾受玄宗宠信，特减免一等。同年十二月（758年2月），陈希烈被赐死于家中。
