克巩幼颖敏，八岁读书，能辩塾师之误。年十三，受知督学使者左光斗，期以公辅器。崇祯十六年成进士，改翰林院庶吉士。甲申之变，避乱里居。
顺治二年，以左庶子李若琳荐，授国史院检讨。五年，迁秘书院侍读学士。寻擢弘文院学士。九年，迁吏部侍郎。十年，擢本部尚书。疏言：“臣部四司，分省设官，原以谘访本省官评。请令各司人注一簿，详列本省各官贤否，参以抚按举劾，备要缺推选。督抚旧无考成，请令疏列事迹，消弭盗贼，开垦荒田，清理钱粮，纠除贪悍，定为四则，以别赏罚。文选推升，概从掣签。但地方繁、简、冲、僻不同，如江南苏、松等郡积弊之区，非初任邑令所能振刷。请取卓异官，或升或调，通融补授。行之有效，即加优擢，亦於选法无碍。”章下所司。寻擢秘书院大学士。以荐御史郝浴失人，镌二级。
顺治十二年，命还所降级。十二年，加太子太保。左都御史缺员，命克巩暂摄，并谕俟得其人，仍回内院。疏言：“用人为治平之急务，而大僚尤重。今通政使李日芳、甘肃巡抚周文叶、陕西巡抚陈极新皆衰老昏庸，亟当更易。财用困乏，宜定丈量编审之期。学校冒滥，宜严考贡入学之额。任枢密者，遇封疆失事，不得借行查以滋推诿。司刑宪者，於棍徒诈害，不得 宽反坐以长刁风。又若修筑河工，宜覈冒销，杜侵帑。此数事皆当振刷，以图实政。”上深韪之。给事中孙光祀劾左通政吴达兄逵叛逆，下法司勘拟。克巩疏论左都御史龚鼎孳与达同乡，徇隐不举，鼎孳疏辨不知逵为达弟，坐夺俸。寻命克巩回内院。
顺治十五年，加少保，改保和殿大学士，兼户部尚书。十六年，加少傅兼太子太傅。十七年，遵例自陈，谕不必求罢。部推浙江布政参议李昌祚擢大理寺少卿。先是，扬州乱民李之春事发，其党亦有名李昌祚者，克巩与大学士刘正宗票拟未陈明；又在吏部时，荐周亮工，擢至福建布政使，坐赃败，克巩疏引罪。左都御史魏裔介劾正宗，语连克巩，并及昌祚、亮工事，克巩疏辨，上责其巧饰，下王大臣议，罪当夺官。世祖初以克巩世家子，知故事，不次擢用，值讲筵，命内臣将画工就邸舍图其像以进，居常或中夜出片纸作国书询时事，克巩占对惟谨。至是，谕责其依违附和，凡事因人，仍宽之，命任事如故。
顺治十八年，圣祖即位，复为国史院大学士。康熙元年，调秘书院大学士。二年，乞休回籍。克巩迭主乡、会试，称得士，汤斌、马世俊、张玉书、严我斯、梁化凤等，皆出其门。历充太宗实录，太祖、太宗圣训总裁，屡得优赉。二十六年，太皇太后崩，赴临。三十年，卒，年八十四。
